Toscana Medica - Novembre 2020

9 / 2020 T OSCANA M EDICA 10 testatina opinio i a confronto frutto non solo di una distorsione del- la normale citoarchitettura tissutale ma anche di un danno tossico da parte degli intermedi instabili e delle fibril- le sul tessuto bersaglio. L’amiloidosi ereditaria da TTR è una malattia rara con prevalenza non nota e variabile anche all’interno della stes- sa Nazione. Si ritiene, da studi ese- guiti in Sicilia, che la prevalenza sia di 8-9 casi x 1.000.000 di abitanti con circa 600 casi di ATTRv nel territorio italiano. È una malattia a trasmissione autosomica dominante a penetranza incompleta ed esordio variabile a se- conda della mutazione. A oggi esistono oltre 130 mutazioni patogenetiche nel- le quali è talvolta individuabile un rap- porto genotipo-fenotipo. A seconda delle mutazioni si defini- scono 3 fenotipi clinici dominanti: uno neurologico esemplificato soprattutto dalla mutazione Val30Met endemica nel Nord del Portogallo e in alcune regioni del Giappone e della Svezia; un fenotipo cardiologico di cui la mu- tazione Val122Ile è il prototipo, molto frequente nella popolazione afroameri- cana degli Stati Uniti (circa il 3-4% di questa popolazione ne è portatrice) e forme miste neuro-cardiologiche. Altri possibili fenotipi sono quelli oculare, meningeale e renale che di solito si as- sociano o complicano il fenotipo misto o neurologico. In Italia la situazione è variegata. Ol- tre a molte mutazioni private e spora- diche, è possibile riconoscere almeno 5 clusters regionali. In Piemonte e in alcune zone del basso Lazio la muta- zione prevalente è la Val30Met con fenotipo clinico misto, nella regione subappenninica toscana ed emilia- no-romagnola è prevalente la muta- zione Ile68Leu con fenotipo esclusi- vamente cardiaco mentre nell’Italia del Sud soprattutto in Sicilia sono presenti tre mutazioni, Glu89Gln, Phe64Leu e Thr49Ala, con fenotipo misto o prevalentemente neurologico. La sintomatologia della ATTRv chiara- mente dipende dal prevalente deposito tissutale. Là dove, come nelle forme Val30met e Phe68Leu, l’interessamen- to è neurologico i sintomi sono quel- li di una polineuropatia inizialmente sensitiva con interessamento distale, legano lo specifico trasportatore attra- verso siti dedicati. Nella ATTRv si ritiene che alcune mutazioni genetiche puntiformi siano capaci di indurre un alterato folding proteico creando un’instabilità termo- dinamica della proteina seguita dalla perdita della struttura quaternaria e dalla formazione di monomeri instabili che precipitano nei tessuti sotto forma di fibrille amiloidi. Questa struttura è alla base dell’affinità tintoriale dell’a- miloide per il colorante Rosso Congo che mostra birifrangenza verde bril- lante se osservato al microscopio ottico con polarizzatore. Una volta formatisi i primi nuclei tis- sutali di amiloide il processo di pre- cipitazione subisce una notevole ac- celerazione e di conseguenza anche il danno d’organo. Quest’ultimo è il TOSCANA MEDICA - Nello specifico del- la nostra discussione, che cos’è l’amiloi- dosi ereditaria da transtiretina e qual è l’inquadramento del paziente dal punto di vista internistico ? PERFETTO - L’amiloidosi da transti- retina (ATTR) ereditaria (ATTRv) è una forma di amiloidosi sistemica caratterizzata dalla deposizione tis- sutale in sede extracellulare di fibril- le amiloidi. La transtiretina (TTR) è una proteina sintetizzata principalmente dal fegato (90%) e in misura minore dai plessi corioidei e dalla retina che trasporta nel sangue e nel liquido cerebrospi- nale l’ormone tiroideo e la proteina legante il retinolo (quest’ultimo solo nel sangue). È una piccola proteina formata da 4 monomeri identici che Transtiretina : processodi amiloidogenesi Folded Monome ro TTR Nativa Tetramero SenzaLigando Aggregatidi Oligomeri (tossici) Fibrille Amiloidi Intermedi Monomerici misfolded TTR Nativa Tetramero Con il ligando fT4 Stable Soluble pH mutationi Effetti age-related modificationi ossidative Shear Stress Clevaggi proteolitici anomali ? Stabile Instabilità e tossicità crescente Fibrilla Stabile Solubile Insolubile Misfolding Figura 1 – Transtiretina: processo di amiloidogenesi. In circolo la molecola di TTR è per circa il 20% legata alla fT4 ed è in equilibrio con la forma non legata. Si ritiene che la TTR sia di per sé una proteina instabile e che in presenza di alcune mutazioni o altre alterazioni biofisiche o emodinamiche la sua instabilità aumenti provocando la perdita del normale folding proteico e l’acquisi- zione di alterazioni strutturali che la portano progressivamente e irreversibilmente a depositarsi come fibrilla amiloide nei tessuti. In questo processo la molecola di TTR da solubile diviene insolubile e difficilmente aggredibile dai sistemi di clearen- ce tessutali. Infine la fibrilla amiloide con la sua struttura Beta a foglietto pieghettato dimostra una notevole stabilità tanto che il processo di fibrillogenesi è pressoché irreversibile.