Toscana Medica - Novembre 2020

T OSCANA M EDICA 9 / 2020 11 testatina opinioni a confronto e leptomeningeale con manifestazioni simil- stroke , crisi epilettiche, atassia e demenza vascolare progressiva. In ambedue le manifestazioni la sintoma- tologia è legata alla produzione locale (epitelio retinico e plessi corioidei) di TTR mutata. TOSCANA MEDICA - Quale può essere il contributo del medico di medicina ge- nerale nel favorire una diagnosi preco- ce di queste situazioni di patologia? GIUSTINI - Le amiloidosi, come già detto, rappresentano un gruppo di malattie caratterizzate dall’accumulo patologico in sede extracellulare di ma- teriale proteico insolubile, denominato amiloide o sostanza amiloide. Si tratta, in genere, di malattie multisistemiche che compromettono la funzionalità di vari organi vitali, in particolare di reni, cuore, apparato gastrointestinale, fega- to, cute, nervi periferici e occhi e delle quali esistono circa trenta tipologie. La rapida progressione della malattia porta al deterioramento della quali- tà di vita e alla disfunzione d’organo, con una sopravvivenza media di circa 4,7 anni dopo la diagnosi. Il compito principale del medico di medicina generale è sospettare che un paziente abbia una ATTRv, sapendo che l’esordio della malattia ha un range molto ampio (tra i 40 e gli 80 anni) e che questo dipende dal tipo di mutazione presente, avendo ognuna un fenotipo più o meno differente dalle altre. È risaputo che i pazienti hanno un in- teressamento anche di altri organi, tipo il cuore, gli occhi o i reni, e quindi che, oltre alla neurofisiologia, è necessario eseguire delle valutazioni oculistiche e cardiologiche. Pertanto il medico di medicina gene- rale deve valutare sintomi a volte aspe- cifici ma che riuniti insieme devono far sorgere un sospetto diagnostico e cioè: debolezza, significativa perdita di peso, ritenzione di liquidi con edema (conseguenza di insufficienza cardia- ca o di sindrome nefrosica), anomalie del ritmo cardiaco, vertigini, dispnea, parestesie delle dita delle mani e dei piedi, alterazione della sudorazione. Deve inoltre verificare se esistono macroglossia, disturbi della motilità ventricoli palesemente aumentati con disfunzione prevalentemente diasto- lica, minimo versamento pericardico e all’ECG riduzione dei voltaggi QRS nelle derivazioni periferiche o com- parsa di onde Q da pseudonecrosi. Talvolta l’interessamento del sistema di conduzione può indurre blocchi AV avanzati o blocchi seno atriali con com- parsa di sincope. Nelle forme miste i due fenotipi possono coesistere con- temporaneamente o più frequente- mente il cardiaco può presentarsi poco dopo quello neurologico. Un particolare coinvolgimento è quello dei tendini a livello del canale del carpo che determina una compressione del nervo mediano con comparsa di una sindrome del tunnel carpale bilaterale che porta in breve all’intervento chi- rurgico. Raro ma possibile e a carico di alcune particolari mutazioni è l’in- teressamento oculare (determinante alterazione del vitreo fino al distacco di retina, alterazioni pupillari e glaucoma) prevalente agli arti inferiori con preco- ce coinvolgimento delle piccole fibre amieliniche e successivamente di fibre di medio-grande calibro determinan- te un deficit termodolorifico (dolore urente ai piedi, sensibilità al calore poi al freddo), batiestesia, cinestesia e per- dita della sensibilità tattile e discrimina- toria. Nelle fasi più avanzate compaio- no deficit motori. A questi si associano segni e sintomi del coinvolgimento del sistema nervoso autonomo con ipoten- sione ortostatica, impotenza, diarrea, malassorbimento, stipsi, disturbi urina- ri e deficit di sudorazione. Il fenotipo cardiologico si manifesta con il tipico quadro dello scompenso cardiaco a frazione di eiezione con- servata caratterizzato da sintomi e se- gni di scompenso destro con dispnea, bendopnea (per esempio comparsa di dispnea nell’allacciarsi le scarpe), edemi periferici, ascite, epatomegalia e reflusso epatogiugulare, con all’eco- cardiogramma spessori parietali dei Soppressione sintesi epatica Trapianto di fegato siRNA (Patisiran) ASOs (Inotersen) Stabilizzazione del tetramero Tafamidis Diflunisal AG 10 Terapia di supporto Diuretici Beta Bloccanti Pace Maker Degradazione dei depositi tessutali anti-SAPAbs Anti-amyloid Abs TTRm tetramero monomeri Folded monomeri Misfolded Oligomeri pre fibrillari Fibrille di Amiloide TTR Cuore Amiloidosi Cardiaca SNP e SA Polineuropatia Amiloide Familiare Terapia di supporto Pregabalin etc .. Terapia Amiloidosi TTRv in base ai meccanismi fisiopatologici di malattia Figura 2 – Terapia amiloidosi TTRv in base ai meccanismi fisiopatologici di malattia. In grassetto sono evidenziate le terapie già utilizzabili o disponibili a breve. Altri e più potenti stabilizzatori della TTR come l’AG10 sono al momento oggetto di protocolli di studio così come farmaci, solitamente anticorpi, capaci di promuovere la clearance dell’amiloide dai tessuti. Il Diflunisal è un FANS che è stato utilizzato inizialmente come stabilizzante la TTR e che attualmente ha in Italia un uso off-label e necessita di approvigionamento all’estero. Probabilmente la migliore terapia per questi pazienti quando tutti gli studi saranno conclusi sarà una terapia di combinazione con farmaci che riducono la produzione di TTR mutata a livello epatico, farmaci stabilizzanti la quota residua prodotta e farmaci capaci di liberare i tessuti dall’amiloide residua.