Toscana Medica - Novembre 2020

9 / 2020 T OSCANA M EDICA 14 testatina opinio i a confronto pazienti con FAP da mutazione Val30Met in stadio 1. Dati contro- versi sono invece stati riportati nei pazienti con mutazioni non Val- 30Met e nei pazienti con la forma Val30Met a esordio tardivo. • 2.2. Diflunisal Diflunisal è un farmaco antinfiam- matorio non steroideo (FANS) in grado di legarsi al tetramero di TTR con conseguenti proprietà stabiliz- zanti, non ufficialmente autorizzato ma utilizzato off-label, per lo più in passato. Uno studio randomizzato, controlla- to vs placebo, ha riportato un’effica- cia del farmaco al dosaggio di 250 mg nel ridurre la velocità di progressione della neuropatia. Nonostante l’effica- cia del diflunisal, gli eventi avversi as- sociati ai FANS (in particolare eventi gastrointestinali, renali, cardiaci e le- gati al sangue) ne limitano l’utilizzo. Collettivamente, tafamidis e diflunisal hanno dimostrato una capacità di ral- lentare il quadro neurologico dell’AT- TRv, ma i loro benefici sono limitati da un’efficacia variabile in specifiche po- polazioni di pazienti e da un aumentato potenziale di eventi avversi (diflunisal). 3. Agenti che favoriscono la rimozione dei depositi di amiloide Modelli animali hanno dimostrato la capacità dell’antibiotico doxiciclina di destrutturare le fibrille di amiloide facilitandone la rimozione e l’effetto benefico dell’acido taurodesossicolico nel ridurre la tossicità degli aggregati prefibrillari (senza tuttavia effetti sugli aggregati consolidati). L’azione dei due farmaci sembra essere sinergica. Uno studio di fase 2 della durata di 12 mesi ha evidenziato in meno della metà dei pazienti l’assenza di progressione del quadro neurologico associato a un pro- filo di tossicità accettabile. 4. Agenti di riduzione della proteina transtiretina (silenziamento genico) Questa classe di farmaci blocca la sin- tesi della TTR a livello epatico interfe- rendo con il processo di trascrizione. Diverse molecole sono attualmente in corso di studio mentre due di esse, ino- tersen e patisiran, hanno recentemente ricevuto l’autorizzazione all’immissione Spesso si osserva quindi una graduale progressione di malattia. Il trapianto inoltre non ha alcun ef- fetto sugli eventuali depositi oculari e meningeali supportati dalla produzio- ne extraepatica di TTR mutata. Altri aspetti che rendono difficoltosa la pro- cedura riguardano la disponibilità d’or- gano, la necessità di immunosoppres- sione a lungo termine e le complicanze post-trapianto. L’ outcome è strettamente dipendente dalla tipologia di mutazione con risulta- ti migliori nel caso dei pazienti con Val- 30Met, diagnosi precoce, giovane età, basso indice di massa corporea e assen- za di coinvolgimento extraneurologico. 2. Stabilizzatori della transtiretina Questi agenti determinano una stabi- lizzazione della forma tetramerica della TTR, prevenendo la sua dissociazione a monomero, condizione necessaria per il successivo misfolding alla base della formazione delle fibrille amiloidi. Nell’ATTRv, si ritiene che le mutazioni indeboliscano le interazioni tra la TTR normalmente tetramerica, causando la dissociazione in TTRmonomerica, una specie soggetta a misfolding e aggrega- zione. Stabilizzare i tetrameri di TTR e impedire la formazione di fibrille ami- loidi è il meccanismo d’azione degli stabilizzanti TTR tafamidis e diflunisal. • 2.1. Tafamidis Tafamidis si lega ai siti di legame della tiroxina presenti nella forma tetramerica della TTR, impeden- done la dissociazione a monomeri e prevenendo così la successiva ca- scata amiloidogenica. È approvato in Europa per il trattamento dell’a- miloidosi ATTR negli adulti con po- lineuropatia sintomatica allo stadio 1 (classificata su una scala da 1 a 3) al dosaggio di 20 mg/die. L’efficacia e la sicurezza di tafamidis sono state dimostrate in pazienti con FAP in stadio precoce e, più recentemen- te, in pazienti con cardiomiopatia ATTR; tuttavia, l’efficacia del far- maco nell’ATTRv è controversa e varia a seconda dei diversi genotipi. Un primo studio multicentrico ran- domizzato (farmaco vs placebo) ha dimostrato un rallentamento del deterioramento neurologico nei pio la sindrome di Sjogren) e quindi queste condizioni dovranno essere escluse con accertamenti specifici. Infine, nei rari casi a presentazione multineuropatica motoria pura la diagnosi differenziale sarà con una malattia degenerativa del motoneu- rone come la sclerosi laterale amio- trofica. Orienterà verso quest’ultima la coesistenza di segni neurologici centrali (piramidali) o il coinvolgi- mento successivo di distretti musco- lari generalmente risparmiati nella ATTRv come i muscoli bulbari, re- spiratori e paraspinali. In conclusione la diagnosi di FAP può essere complessa e richiedere un im- pegno multidisciplinare. La gestione dell’ iter diagnostico è compito dello specialista neurologo esperto in malat- tie neuromuscolari, a cui i pazienti con neuropatia periferica dovrebbero esse- re indirizzati per una precoce definizio- ne eziologica. TOSCANAMEDICA - Quali sono le nuove prospettive terapeutiche per l’amiloido- si ereditaria da transtiretina? BARILARO - Le riassumo brevemente e in maniera schematica per fornire un quadro il più esauriente possibile delle differenti opzioni di cura a oggi disponibili. 1. Trapianto di fegato Il trapianto ortotopico di fegato rap- presentava fino a pochi anni fa l’unica opzione terapeutica specifica per la FAP TTR. Il razionale consiste nel rimuovere la fonte principale di produzione di TTR mutata sostituendola in circolo con la TTR wild type del donatore. L’efficacia del trapianto di fegato è sta- ta dimostrata da numerosi studi che hanno documentato sia un migliora- mento clinico della neuropatia sia un incremento della sopravvivenza globa- le a lungo termine. Il trattamento presenta tuttavia anche degli importanti limiti. La procedura non arresta l’ulteriore deposizione di amiloide in quanto i depositi già presenti possono esercita- re un effetto attrattivo verso la TTR wt , specialmente a livello cardiologico.