Toscana Medica - Novembre 2020

T OSCANA M EDICA 9 / 2020 15 testatina opinioni a confronto della polineuropatia dell’ATTRv negli adulti e in Europa per il trattamento dell’ATTRv negli adulti con polineu- ropatia di stadio 1 o 2. È formulato come un complesso lipidico per ga- rantire un adeguato targeting per il fegato. Ciò comporta tuttavia un in- cremento dell’immunogeneticità del- la molecola con conseguente rischio di sviluppo di anticorpi specifici diret- ti verso il componente lipidico del far- maco, riportati nel 3,6% dei pazienti. Nonostante l’assenza di evidenze di effetti di tali anticorpi sull’efficacia clinica o il profilo di sicurezza, esiste la possibilità che si verifichino reazio- ni correlate all’infusione. Uno studio randomizzato controllato farmaco vs placebo (APOLLO) con- dotto in pazienti con FAP in diverso stadio ha dimostrato un’efficacia sta- tisticamente significativa sul quadro neurologico a 18 mesi rispetto ai sog- getti riceventi placebo determinan- do non solo un rallentamento della progressione ma anche un miglio- ramento delle scale di valutazione rispetto al basale. Lo studio ha evidenziato una mag- giore incidenza di eventi avversi nei pazienti trattati con patisiran tra i quali l’edema periferico, le infezioni del tratto respiratorio superiore e le reazioni correlate all’infusione. La percentuale di eventi avversi gravi non differiva tra gruppo placebo e gruppo trattati. Il beneficio e la tollerabilità di pati- siran nel lungo termine sono stati riportati nello studio di estensione in aperto ancora in corso. Il trattamento con patisiran fino a 29 mesi ha dimo- strato il mantenimento dell’efficacia nella stabilizzazione della malattia, osservata anche nei pazienti che avevano precedentemente ricevuto placebo dopo somministrazione di patisiran. Non sono stati identifica- ti nuovi problemi di sicurezza nello studio di estensione. 5. Terapie emergenti/sperimentali Diverse terapie sperimentali sono in fase di valutazione per il trattamento dell’amiloidosi da ATTRv. Gli agenti in corso di sperimentazione agiscono sulle diverse tappe già analizzate della A seguito dell’implementazione del monitoraggio piastrinico e renale del conseguente aggiustamento del- la dose come da scheda tecnica, le complicanze di questi eventi avversi si sono ridotte drasticamente. Il beneficio e la tollerabilità di ino- tersen nel lungo termine sono stati dimostrati nello studio di estensione in aperto, nel quale i pazienti con- tinuano a registrare miglioramenti degli indici di neuropatia e qualità di vita, con effetti più marcati osservati quando il trattamento viene instaura- to precocemente. Tale studio ha documentato un’ef- ficacia prolungata nel rallentare la progressione del quadro neurologi- co e una possibile stabilizzazione di malattia anche in caso di inizio del trattamento in una fase più tardiva. L’inizio di inotersen nei pazienti che avevano precedentemente ricevuto placebo ha determinato infatti un ral- lentamento della progressione della neuropatia con entità tuttavia minore rispetto al gruppo trattato precoce- mente. Nel loro insieme questi dati confermano l’urgenza di trattare i pa- zienti il ​prima possibile. È importante sottolineare che non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza e non vi sono state pro- ve di un incremento del rischio di trombocitopenia o glomerulonefrite di grado 4 con aumento della durata dell’esposizione a inotersen. • 4.2. Patisiran Patisiran appartiene alla famiglia dei cosiddetti RNA di interferenza. Consiste in un RNA a doppio fila- mento di piccole dimensioni che, le- gandosi a una specifica sequenza di mRNA della TTR, è in grado di atti- vare un enzima chiamato Dicer, che ne provoca la degradazione in piccoli frammenti (siRNA), con conseguen- te inibizione quasi totale della sintesi della proteina. Questo meccanismo d’azione ha comportato un’importante “innova- zione” nella ricerca medica tanto che nel 2006 è stato riconosciuto il premio Nobel per l’RNA interference e nel 2019 il premio Galeno ad Alnylam per patisiran. Patisiran è approvato negli Stati Uniti per il trattamento in commercio per il trattamento della FAP. Inotersen e patisiran hanno dimo- strato efficacia in pazienti con patologie neurologiche in fase iniziale e tardiva; tuttavia i due farmaci differiscono in termini di formulazione, dosaggio, re- quisiti di premedicazione e monitorag- gio della sicurezza. • 4.1. Inotersen Inotersen è un oligonucleotide an- tisenso ovvero una specifica, breve sequenza di nucleotidi a singolo fi- lamento complementare a una se- quenza di mRNA della TTR che, legandosi al substrato, determina la sua degradazione tramite attivazione dell’enzima RNaseH1. Esso impe- disce quindi la traduzione sia della TTR mutata sia di quella wild type riducendo, come dimostrato da stu- di preclinici e clinici, i valori di TTR circolante. Uno studio randomizzato controllato farmaco vs placebo (NEURO-TTR) condotto in pazienti con FAP in di- verso stadio ha dimostrato una ridu- zione sostenuta dei livelli circolanti di TTR del 75-79% nei soggetti trattati con un rallentamento statisticamente significativo della progressione del quadro neurologico rispetto ai sog- getti riceventi placebo. La somministrazione di inotersen, per via sottocutanea una volta alla settimana è approvata negli Stati Uniti per il trattamento della poli- neuropatia di ATTRv e in Europa e Canada per il trattamento della polineuropatia di stadio 1 o 2 in pa- zienti adulti con ATTRv e recente- mente anche in Italia. Lo studio ha tuttavia evidenziato una maggiore incidenza di eventi avversi nei pazienti trattati con inotersen di maggior rilievo come glomerulone- frite e trombocitopenia. Una riduzio- ne della funzionalità renale è insorta nel 3% dei soggetti trattati mentre il 54% ha presentato nel corso dello studio una riduzione della conta pia- strinica, con valori sotto i 25.000 nel 3% dei casi e un caso di decesso per emorragia intracranica conseguente alla trombocitopenia. Un ulteriore evento avverso, sviluppato nel 3% dei pazienti dello studio, è rappre- sentato dalla glomerulonefrite.