Toscana Medica - Novembre 2020

9 / 2020 T OSCANA M EDICA 16 testatina opinio i a confronto dell’amiloidosi, in particolare la FAP, non rappresenta certo l’unico caso di patologia che necessita di una attivi- tà integrata tra Centri. L’integrazione a livello regionale di competenze ed esperienze significative si è negli anni concretizzata in numerose iniziative a riguardo che vedono, anche nell’ambito di malattie neurologiche e neuromu- scolari, un sempre più crescente impe- gno di tale rete collaborativa. Esempi di attività svolta in tal senso sono rappre- sentati dai PDTA, documenti program- matici condivisi anche con le Associa- zioni dei pazienti, già licenziati, come per esempio le linee di indirizzo clini- co-organizzative per la sclerosi laterale amiotrofica, o in corso di formalizzazio- ne, come ad esempio i PDTA regionali relativi a distrofie muscolari di Duchen- ne e Becker, atrofia muscolare spinale e malattia di Pompe. La costruzione di un’interconnessione funzionale tra le varie strutture operati- ve interessate è importante nell’assicu- rare, con i dovuti livelli di competenze riconducibili alle diverse tipologie delle strutture coinvolte, interventi che faci- litino e accelerino la diagnosi, assicuri- no scelte terapeutiche e coordinino la presa in carico del paziente. Il contri- buto delle diverse strutture coinvolte è stratificato sulla base del differente ruolo istituzionale che ciascuna di essa ricopre, laddove le aziende ospedalie- ro-universitarie di riferimento possono rappresentare lo snodo principale in considerazione degli aspetti di elevata complessità che procedure diagnosti- che e interventi terapeutici implica- no in queste malattie. In tali realtà si concentrano competenze professionali che, sulla base di strumentazioni, at- trezzature e organizzazione di risorse umane dedicate, rendono possibili i ne- cessari interventi in grado di rispondere nella maniera migliore alle istanze im- plicite alla presa in carico delle malat- tie rare. Nondimeno, la finalizzazione dell’intervento assistenziale integrato si realizza anche attraverso il fondamen- tale coinvolgimento delle strutture ter- ritoriali tra i cui ruoli ricade un primo livello di allerta ed esplorazione di con- dizioni a rischio per queste malattie. In Toscana esistono tre Centri di rife- rimento, corrispondenti alle aziende taneo con targeting epatico migliorato con il potenziale per dosi di farmaco meno frequenti, è in fase di pianifica- zione 3 e vutrisiran, RNA- interference terapeutico a somministrazione sotto- cutanea di dosi di farmaco meno fre- quenti, sarà valutato nello studio di fase 3 HELIOS-A. In conclusione possiamo affermare che fino a poco tempo fa c’erano poche op- zioni di trattamento per i pazienti con ATTRv. Recenti risultati di studi clinici per tafamidis, inotersen e patisiran rap- presentano pertanto un progresso si- gnificativo nel campo dell’amiloidosi. I meccanismi d’azione unici di inotersen e patisiran superano molti limiti delle precedenti terapie per i pazienti con ATTRv. Entrambi gli agenti sono infatti efficaci nei pazienti con malattia in fase iniziale e tardiva e migliorano, arresta- no o rallentano la progressione della neuropatia. In assenza di studi testa a testa e con tutti i limiti dei confronti indiretti un lavoro recente suggerisce che patisiran potrebbe avere unmiglior effetto sulla neuropatia e sulla quali- tà della vita rispetto a inotersen. Sono tuttavia necessarie ulteriori ricerche per determinare il trattamento ottima- le per un dato paziente con ATTR. È possibile che la terapia di silenziamento genico in combinazione con la terapia stabilizzante il TTR o un agente che rimuova la deposizione di fibrilla pos- sa essere utile. Con l’aumentare delle prove aggiuntive per le terapie attuali ed emergenti le prospettive per i pa- zienti con ATTR stanno diventando più promettenti, offrendo la speranza tanto necessaria per una malattia debilitante e pericolosa per la vita. TOSCANA MEDICA - Qual è il percorso del paziente affetto da polineuropatia amiloide familiare da transtiretina in Regione Toscana? SICILIANO - Nella nostra Regione, nel campo delle malattie rare, esiste un’or- mai consolidata rete di strutture ospe- daliere che fanno capo al Sistema Sani- tario Regionale e che negli anni hanno mirato a sviluppare interazioni operati- ve con il fine di migliorare percorsi dia- gnostici e terapeutici in tali patologie. In una cornice di questo tipo l’esempio cascata amiloidogenica ma sono volti a implementare l’efficacia e/o il profilo di tollerabilità dei farmaci attualmente esistenti. Diversi nuovi stabilizzatori della TTR sono in fase di studio, tra cui epigallo- catechina-3-gallato (EGCG), AG-10 e CHF 5074. L’EGCG, una catechina del tè verde, ha dimostrato una maggiore capacità di stabilizzazione dei tetrameri TTR con una conseguente riduzione della deposizione di TTR mutata. In un mo- dello murino di amiloidosi ATTRv con coinvolgimento del sistema nervoso pe- riferico, EGCG ha determinato una ri- duzione significativa della deposizione di TTR nei gangli della radice dorsale e nel nervo sciatico. AG-10 è uno stabilizzatore cinetico che si lega con alta affinità e cooperatività negativa al tetramero di TTR. Rispet- to a tafamidis, in grado di stabilizzare maggiormente la versione mutata della TTR, questo agente sembrerebbe sta- bilizzare in maniera eguale i tetrameri composti da TTR wild type e mutata. Si attendono i dati derivanti dallo studio randomizzato controllato, attualmente in corso, volto ad analizzare l’efficacia e la tollerabilità di AG-10 vs placebo o tafamidis nei pazienti con neuropatia amiloidotica familiare. CHF 5074, un derivato dei FANS senza proprietà inibitrici della ciclo- ossigenasi, è un’altra molecola che ha dimostrato la stabilizzazione dei te- trameri della TTR sia wild type che mutata. L’assenza di attività inibitoria sulla cicloossigenasi offre il vantaggio di prevenire effetti collaterali indesiderati associati ai FANS. Un altro approccio volto a favorire la ri- mozione della sostanza amiloide in cor- so di studio è quello basato su anticorpi monoclonali diretti contro la SAP, una glicoproteina plasmatica che stabilizza i depositi di amiloide ritardandone la loro degradazione. PRX004 è un anticorpo in fase di spe- rimentazione in fase di valutazione in uno studio di fase 1, in aperto, di dosag- gio-escalation. Infine, stanno emergendo anche agenti di knockdown del gene TTR di secon- da generazione. AKCEA-TTR-LRx, un oligonucleotide antisenso sottocu-